Τα παλαιότερα ίχνη ανθρώπινης παρουσίας στο νησί ανάγονται στο τέλος της Νεολιθικής Περιόδου (4.000-3.000 π.Χ). Οι πρώτοι κάτοικοι φαίνεται πως ήρθαν από τη Μικρασία και ήταν συγγενείς με τους Προελληνικούς λαούς που κατοικούσαν στην Κρήτη και τ' άλλα Ελληνικά νησιά (Κάρες κτλ.). Ο πρωτόγονος Νεολιθικός Πολιτισμός της Καρπάθου συνεχίζεται και στην 3η χιλιετία π.Χ, άλλα γύρω στα 2.000. Μινωίτες άποικοι απο την Κρήτη φέρνουν καινούργια πνοή και οικονομική άνθιση στο νησί. Κατά την Νεοανακτορική Περίοδο της Κρήτης (περίπου 1700-1450 π.Χ.), που είναι γνωστή και σαν εποχή της Μινωικής θαλασσοκρατίας και του Μινωικού Αποικισμού, η Κάρπαθος φαίνεται να έχει καθαρά Μινωικό χαρακτήρα, είναι πολυάνθρωπη και αναπτυγμένη οικονομικά και πολιτιστικά.
Ο ιστορικός Διόδωρος Σικελιώτης αναφέρει ως πρώτους κατοίκους της Καρπάθου τους Κρητικούς που έστειλε ως αποίκους ο βασιλιάς Μίνωας τον καιρό της θαλασσοκρατίας του. Ακολούθησαν αργότερα Αργίτες (προφανώς Μυκηναίοι) άποικοι με αρχηγό τον Ιοκλό, γιο του Δημολέοντα. Τόσο ο Όμηρος όσο και τα αρχαιολογικά δεδομένα επιβεβαιώνουν την παρουσία των Αχαιών (= Ελλήνων Μυκηναίων) στο νησί, αν και ο Μινωικός χαρακτήρας του Πολιτισμού του εξακολουθεί μέχρι το τέλος της Εποχής του Χαλκού. Στην Τρωική εκστρατεία η Κάρπαθος παίρνει μέρος κάτω απο τις διαταγές των Ηρακλειδών Φειδίπου και Αντίφου.
Δεν υπάρχουν στοιχεία για τις τύχες του νησιού απο το τέλος της Εποχής του Χαλκού μέχρι την Αρχαϊκή Περίοδο. Ο Δωρικός πληθυσμός φαίνεται πως κυριαρχεί τότε στο νησί και οι τέσσαρες πόλεις που υπαινίσεται ο Στράβωνας μπορεί να υπήρχαν απο την Αρχαϊκή Περίοδο, αν όχι απο παλαιότερα.
Στην Κλασική και Ελληνιστική Περίοδο η Κάρπαθος παρουσιάζεται οικονομικά ζωντανή και πολιτιστικά ακμαία. Τούτο μάλλον οφείλεται, κατά μέγα μέρος, στις πολιτιστικές και οικονομικές σχέσεις που αναπτύσσει με τις πόλεις της Ρόδου, κυρίως με την Λίνδο. Η κυριότερη πόλη του νησιού ήταν προφανώς η Κάρπαθος που πιθανότατα βρισκόταν στο σημερινό Απέρι. Το χωριό αυτό φαίνεται πως εξακολούθησε να είναι η πρωτεύουσα της Καρπάθου στα μεταγενέστερα χρόνια. Τον καιρό της Τουρκοκρατίας συνεχίζει να είναι η Πρωτεύουσα, μέχρι το 1892, οπότε τη θέση του πήραν τα σημερινά Πηγάδια. Τα πηγάδια ήταν στην Αρχαιότητα, όπως και μέχρι πρόσφατα το επίνειο της πόλεως Καρπάθου (σημερινού Απερίου) και ονομάζονταν Ποσείδιον.
Οι άλλες τρεις πόλεις ήταν η Αρκέσεια, κοντά στην σημερινή Αρκάσα, η Βρυκούς (σημερινή Βρουκούντα, στα ΒΔ της Καρπάθου) και η Νίσυρος που ίσως βρισκόταν στα σημερινά Παλάτια της Σαρίας. Η Σαρία ήταν στην Αρχαιότητα ανεξάρτητη απο την Κάρπαθο και ονομαζόταν Σάρος.
Μετά το 478 π.Χ. η Κάρπαθος γίνεται μέλος της Α' Αθηναϊκής Συμμαχίας, 'οπως φαίνεται απο τους φόρους που πλήρωναν οι πόλεις της στο Συμμαχικό ταμείο. Το 404, με την λήξη του Πελοποννησιακού Πολέμου, υποτάσεται στους Σπαρτιάτες, αλλά ύστερα απο τη ναυμαχία της Κίνδου (394 π.Χ) επανέρχεται στους Αθηναίους και αργότερα γίνεται μέλος της Β' Αθηναϊκής Συμμαχίας.
Στα Ελληνιστικά χρόνια φαίνεται ν' ακολουθεί τις τύχες της Ρόδου και μεγάλο μέρος του νησιού, αν όχι ολόκληρο, αποτελούσε μέρος του Ροδιακού ή , πιο συγκεκριμένα, του Λινδιακού κράτους.
